Fort de son expertise dans les vecteurs de thérapie génique destinés à corriger les cellules souches sanguines, Généthon est impliqué dans deux nouveaux essais cliniques ciblant ces cellules : la granulomatose septique chronique liée à l’X (ou CGD) et l’anémie de Fanconi.
La granulomatose septique chronique liée à l’X (CGD), une maladie rare du système immunitaire, est causée par la mutation du gène CYBB qui réduit l’activité d’une enzyme des cellules du système immunitaire. La destruction des micro-organismes pénétrant dans l’organisme est de ce fait altérée, provoquant ainsi de sévères infections et réduisant l’espérance de vie à une trentaine d’années. À ce jour, la greffe de moelle est le seul traitement disponible mais, faute de donneur compatible, certains malades ne peuvent en bénéficier. C’est pourquoi, un consortium européen, Net4CGD, dont Généthon est le coordinateur, s’est mis en place pour développer une thérapie génique.
« La démarche est similaire à celle pour le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), explique Anne Galy, directrice de l’unité Inserm Approches génétiques intégrées et nouvelles thérapies pour les maladies rares au sein de Généthon, et coordinatrice du consortium. Il s’agit donc, grâce à un vecteur lentiviral, d’apporter le gène CYBB aux cellules souches sanguines pour qu’il s’exprime notamment dans les phagocytes et les rendent fonctionnels afin qu’ils détruisent les microbes qu’ils ingurgitent. »
Au total, l’essai dont Généthon est le promoteur devrait concerner 20 malades qui seront traités dans 4 centres en Europe, notamment à l’hôpital Necker – Enfants malades à Paris. D’ores et déjà, des malades ont été inclus en Angleterre. En outre, un essai collaboratif similaire a débuté en juillet dernier aux États-Unis. Pour tous, le traitement est fourni par Généthon BioProd.
« Contrairement à WAS, dans CGD, les effets du traitement se voient rapidement, et pour l’heure ceux-ci sont encourageants, indique Anne Galy. Cependant, il faut attendre au moins un an pour confirmer la stabilité de la thérapie dans le temps. Nous voulons en effet nous assurer que ce sont bien de vraies cellules souches qui ont été corrigées et pas seulement des progéniteurs [des cellules plus différenciées, ndlr.] dont la durée de vie est limitée. Le traitement de thérapie génique étant donné dans l’espoir qu’il soit définitif. »
L’anémie de Fanconi est aussi une maladie génétique rare du sang, due à des mutations de l’un des 15 gènes qui codent pour les protéines FANC du complexe Fanconi qui intervient dans la réparation de l’ADN.
« Son dysfonctionnement entraîne des cancers, mais aussi la mort des cellules souches sanguines ce qui provoque la disparition des globules rouges puis des blancs, relate Anne Galy. Les malades peuvent être traités par greffe de moelle, mais non sans difficulté. D’une part, ils sont très sensibles à la chimiothérapie nécessaire dans cette approche. En outre, les cellules malades étant particulièrement sensibles au stress, leur manipulation en laboratoire est très délicate. »
Une fragilité cellulaire qui complique aussi l’approche de thérapie génique développée au sein du consortium européen Eurofancolen. Or, l’équipe de Juan Bueren du Ciemat (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambentales y Tecnológicas) de Madrid a réussi à mettre au point un protocole pour ces cellules souches très fragiles.
Généthon a quant à lui produit le vecteur lentiviral qui permet d’y apporter la version normale du gène FRANC-A qui est muté chez 65 % des malades. Un essai clinique a donc pu être lancé en Espagne.
« Celui-ci se déroule en deux étapes. La première vérifie qu’on peut mobiliser suffisamment de cellules souches chez les patients car on ne sait pas quand ils n’en ont plus. Puis, s’il y en a assez et si toutes les conditions requises pour l’essai sont réunies, les cellules obtenues sont traitées par thérapie génique et réadministrées au patient, » explique Anne Galy.
« Aujourd’hui, les résultats de la thérapie génique dans le syndrome de Wiskott-Aldrich sont très positifs et nous espérons qu’il en sera de même dans CGD et l’anémie de Fanconi, conclut la chercheuse. Cependant, la prudence est de mise car la nécessité de cibler de vraies cellules souches pour la première maladie et l’extrême fragilité des cellules pour la seconde rendent leur traitement très complexe. »
En effet, les résultats de l’essai clinique pour le syndrome de Wiskott-Aldrich se sont avérés très encourageants. Sur les 7 malades traités par thérapie génique en France et en Angleterre, un est décédé car le traitement n’a pas eu le temps de faire effet, mais les six autres vont bien. Ils ne souffrent plus d’eczéma ni de saignements. L’un d’eux marche à nouveau et tous ont repris une vie normale. Enfin, les malades traités ayant entre 1 et 16 ans, cela confirme que le traitement peut être efficace même lorsque la maladie est avancée.
En revanche, médecins et chercheurs tentent encore de comprendre pourquoi la vitesse de reconstitution du système immunitaire est variable d’un individu à l’autre au même titre que le taux de plaquettes corrigées, des cellules qui participent à la coagulation.
